วันอาทิตย์ที่ 5 ตุลาคม พ.ศ. 2557

2,942 Heart Failure

Heart Failure (กะปิตุง featuring 1412)

จะลองไล่ Landmark Trial ของ chronic heart failure เท่าที่รู้นะงับ

เป็นที่รู้กันว่า chronic heart failure ตอนนี้เราใช้วิธีการรักษาผ่านกลไกของ neurohormonal activation

เมื่อหัวใจบีบตัวน้อยลง  ร่างกายก็พยายามที่จะ compensate เพื่อเพิ่ม cardiac output  ผ่าน Sympathetic nervous system , RAAS  , Endothelin   ซึ่ง RAAS ก็จะไปทำให้เกิด LV remodeling อะไรต่างๆ

เมื่อหัวใจ stretch ก็จะมีการหลั่ง Nitriuretic peptide ออกมา

ทีนี้ยาที่ใช้ในการรักษา chronic heart failure ได้แก่


Betablocker
========
จำไม่ได้ว่าอันไหนมาก่อนหรือหลัง   ยาที่มีหลักฐานได้แก่
-  Carvedilol จาก COPERNICUS และ U.S. Carvedilol ลด all-cause mortality และ Hospitalization for HF (เฉพาะ U.S. Carvedilol) ใน HFrEF ปี 2001 และ 1996 ตามลำดับ
-  Bisoprolol จาก CIBIS II ลด all-cause mortality และ Hospitalization for HF ใน HFrEF ปี 1999
-  Metoprolol succinate sustain release จาก MERIT-HF ลด all-cause mortality ใน HFrEF ปี 1999
-  Nebivolol จากใน SENIOR ลด all-cause mortality และ Hospitalization for HF ใน HFrEF ปี 2005


ACEI   
===
- กลไกก็คือยับยั้งการเปลี่ยน angiotensin I ===> angiotensin II

Renin ถูกสร้างจาก juxtaglomerular apparatus  ไปเปลี่ยน  Angiotensinogen สร้างจากตับ ให้กลายเป็น angiotensin I

หลังจากนั้น Angiotensin I ก็ถูกเปลี่ยนเป็น angiotensin II โดยอาศัย Angiotensin converting enzyme

ซึ่งการยับยั้ง ACE เหมือนการยิงปืนนัดเดียวได้นกสองตัว  ได้ประโยชน์ เพราะนอกจากนี้ ACEI ยัง ยับยั้งการ degrade ของ Bradykinin ให้กลายเป็น inactive form อีกด้วย  Wink

- ใช้ได้หมดทุกตัว  Enalapril ก็มีหลักฐานใน
CONSENSUS I (Enalapril up to 40 mg/day VS Placebo mean dose 18.4 mg ต่อวัน
, ใน NYHA FC IV ) ผลออกมาลด mortality กับ worsening heart failure ได้

ต่อมา V-HeFT II จึงเอา Enalapril up to 20 mg/day มาชนกับ Hydralazine 300 mg/day + ISDN 160 mg/day (ในผู้ป่วย LVEF < 40) ผลปรากฎว่า Enalapril ลด sudden cardarc death ดีกว่า

SOLVD( Enalapril up to 20 mg/day VS placebo) ใน LVEF < 35%  ลด mortality และ Hospitalization for HF, mean dose 11.2 mg ต่อวัน


ARB 
===
- กลไกคือการยับยั้ง Angiotensin II ไปจับกับ Angiotensin receptor 1  (ซึ่งทำให้เกิด 1) Vasoconstriction  2) aldosterone secretion    3) Cell growth   4) Catecholamine release  )

แต่ angiotensin receptor 2 ก็จะทำให้เกิด Vasodilatation , inhibit cell growth , เพิ่มการหลั่ง bradykinin กับ natriuretic peptide

- ใช้เมื่อ intolerance จาก ACEI  ตาม  CHARM-Alternative (Candesatan up to 32 mg/day VS placebo ใน LVEF < 40% ไม่ลด CV death แต่ลด composite outcome ของ all-cause mortality และ CHF hospitalization ปี 2003 )

- CHARM-Added ใน HFrEF ที่ใช้ ACEI อยู่แล้ว ลด CV death และ  CHF hospitalization ปี 2003

- CHARM-Preserved ใน HFpEF ไม่ลด CV death หรือ hospitalization for HF

- ไม่ใช้ combine  ACEI+ ARB + betablocker ตาม Val-HEFT (Valsatan up to 160 mg/day Versus Placebo add on ใน คนไข้ที่ได้รับ ACEI + Betablocker อยู่เดิม) ลดได้แต่ composite endpoint แต่ harmful ใน subgroup ที่ได้รับทั้ง ACEI+ betablocker +valsartan ปี 2001

- Losartan ก็มี Evidence ใน HEAAL (Losartan 50 mg/day  VS 150 mg/day)  ผล outcome ในกลุ่ม 150 mg/day ดีกว่าลด composite outcome ของ death rate และ hospitalization ปี 2009

- I-preserved ใช้ Irbesartan ใน HFpEF ไม่ลด hard outcome ปี 2008

ARB ที่ถูก approve indication ใน chronic heart failure มี 3 ตัว คือ Losartan , Valsartan , Candesartan เท่านั้น


Mineralocorticoids antagonist 
===============
-  RALES ทำในผู้ป่วย LVEF < 40%  NYHA FC III, IV  aldactone 25-50 mg VS placebo  ลดอัตราตาย CHF hospitalization และ symptoms ปี 1999
- EPHESUS ใช้ eplerenone ทำใน Post MI 3-14 วัน ที่มี LVEF < 40% และมี HF symptoms หรือ DM ลด sudden cardiac death, CV death และ CV hospitalization
-  EMPHASIS-HF (Eplerenone VS placebo) ก็เลยเอามาทำในผู้ป่วย NYHA FC II ใช้ eplerenone HFrEF เหมือนในกลุ่มที่ทำใน RALES ลด CV death และ Hospitalization ปี 2011
- ต่อมาปีนี้เอง  TOPCAT (aldactone VS placebo) ก็เลยเอามาทำใน NYHA FC I ผลออกมาไม่ได้ประโยชน์

- สรุปว่า Aldosterone antagonist add on ACEI ก็ได้ประโยชน์ ใน NYHA FC II - IV

ปัญหาของ Aldactone ก็คือ gynecomastia เหตุเพราะว่า molecular structure ดันไปคล้ายกับ estrogen ก็เลยทำให้เต้านมโต  ทีนี้ eplerenone ก็จะไม่พบปัญหานี้


Digoxin 
=====
- น้อยคนที่จะรู้ว่ามันทำอะไร  Wink
digoxin จะไปยับยั้ง Na-K-ATPase ซึ่งมีส่วนสำคัญในการทำให้ Calcium ออกนอกเซลล์โดยผ่าน Na-Ca counter current channel  ดังนั้น intracellular Calcium ก็จะมากขึ้น  ไปจับ Troponin C ให้ Actin-Myosin ทำงานได้

- อันนี้นอกเรื่อง digoxin control rate AF โดยผ่าน vagal tone stimulation  และลด atrial ERPทำให้ conduction ผ่านลง AV node ได้ช้าลง  ดังนั้นฤทธิ์การ control rate AF จะทำได้ไม่ดี เมื่อมี sympathetic activation เช่น exercise , sepsis  ไม่แน่ใจว่าผ่าน Acetylcholine sensitive K channel (IKAch) หรือเปล่า  Huh

- Landmark trial ที่สำคัญของ digoxin คือ DIG trial (digoxin VS placebo )  ทำใน LVEF < 45%   ผลปรากฎว่าไม่ลด mortality  แต่ลด hospitalization  ได้ประโยชน์สูงสุดใน subgroupผู้ป่วย ที่มี LVEF < 25%   ใน post-hoc analysis ก็พบว่า subgroup ผู้ชายลด mortality แต่ subgroup ผู้หญิงเพิ่ม mortality


Hydralazine + ISDN 
============
- หลายคนอาจจะเข้าใจว่า ลด afterload จาก vasodilatation แต่คิดว่าอันนั้นก็เป็นอันหนึ่ง

กลไกของมันที่แท้จริงก็คือ Nitroso-redox balance  ถามว่าคืออะไร

เหมือนกับหยินหยาง  มีมืดมีสว่าง   มีนิ่งสงบกับเคลื่อนไหว  ว่าเข้าไปนั่น

ในคนไข้ chronic heart failure ในเซลล์ก็จะมีการสร้าง ROS (Reactive oxygen species) ไปลดการทำงานของ Ryanodine receptor ทำให้กลไกของ Calcium induce calcium release ลดลง  intracellular calcium ลด  ผลก็คือ contractility ลดลง

Hydralazine + Nitrate ก็จะไป balance ROS ให้ Ryanodine receptor ทำงานได้ดีขึ้นก็เท่านั้น  Grin

- V-HeFT I เทียบ Hydralazine + ISDN Versus placebo พบว่าลดอัตราตาย
- V-HeFT II ในช่วงนั้น CONSENSUS ออกมาพอดี ก็เลยเอา Hydralazine + ISDN มาชนกับ Enalapril all-cause mortality ไม่ต่างแต่ H-ISDN มี EF และ Exercise Tolerance ที่ดีขึ้น- A-HeFT  เกิดขึ้นเนื่องมาจาก post-hoc analysis ของ V-HeFT I , II  พบว่าในกลุ่ม African-American response กับ ACEI ได้ไม่ค่อยดี ก็เลยเอามาทำ  Hydralazine 220 mg + ISDN 120 mg  VS placebo  โดย add on ในผู้ป่วย African-  Americanที่ได้รับ ACEI อยู่เดิมอยู่แล้วพบว่าได้ประโยชน์


ยาที่มี mechanism ผ่าน Natriuretic peptide 
===============================

- Natriuretic peptide เป็น hormone ที่สร้างมาจาก cardiac tissue ทำหน้าที่ inhibit renin , vasodilatation ,เพิ่ม GFR  ผลที่เกิดขึ้นก็คือ natriuresis ,ลดBP, ลดการกระตุ้น RAAS

- Nitriuretic peptide จะถูก degrade ให้กลายเป็น inactive form ผ่าน NEP (Neural endopeptidase) ก็เลยมีแนวคิดว่า การยับยั้ง NEP ก็น่าจะเพิ่ม Natriuretic peptide

- ยาตัวแรกที่เล่นกับ mechanism Natriuretic peptide ก็คือ Omapratilat จากใน OVERTURE study เป็นยาที่มีฤทธิ์ ACEI และinhibit neural endopeptidase ในยาตัวเดียวกันอีกด้วย  ผลปรากฎว่า เทียบกับ Enalapril แล้วพบว่าไม่แตกต่างกัน   เกิด adverse effect ในเรื่องของ angioedema ในกลุ่มที่ได้รับ Omapratilat มากกว่าอีกกลุ่มหนึ่ง

- ต่อมา 2-3 เดือนที่ผ่านมามี trial หนึ่งคือ PARADIGM study นำยา Sacubitril ซึ่งเป็น NEP inhibitor มา combine กับ VALSATAN dose up to 160 mg (เพื่อให้ล้อไปกับ trial OVERTURE เพียงแต่เปลี่ยนจาก inhibit ACE เป็น ARB แทนเพื่อลด angioedema ด้วย) เทียบกับ Enalapril (18 กว่าๆ mg)

ผลปรากฎว่า Sacubitril + Valsartan ลด mortality เทียบกับ Enalapril   Wink


Ivabradine  
===========================

BEAUTIFUL - stable CAD ที่มี reduced EF Ivabradine ไม่ลด CV death และ CV hospitalization แต่ลด coronary endpoints เช่น hospitalization for MI และ Revascularization ที่สำคัญคือลด CV death ใน subgroup ที่มี limiting angina ทำให้ Ivabradine อยู่ใน current guideline ของ stable CAD

SHIFT - จริงแล้วมี SHIFT และ SIGNIFY ที่ถูกต่อยอดมาจาก BEUATIFUL ตัว SIGNIFY เองทำใน stable CAD ที่ไม่มี HF หรือ reduced LV systolic function ส่วน SHIFT พบว่า Ivabradine ลด CV death และ CV hospitalization ใน symptomatic HFrEF ที่มีจังหวะหัวใจปกติ และ ยังคุมอัตราเร็ว 'เฉลี่ย' ไม่ได้ต่ำกว่า 70 ตัวเลข 70 มาจาก BEAUTIFUL

ทั้ง BEUTIFUL และ SHIFT ทำให้ Ivabradine อยู่ใน CPG


Device
===============================

- MIRACLE: HFrEF III-IV QRS >= 130  CRT-P เพิ่ม NYHA class และ QoL เทียบกับ placebo

- MIRACLE-ICD HFrEF III-IV QRS >= 130 CRT-D เพิ่ม NYHA class และ QoL เทียบกับ ICD

- COMPANION: HFrEF III-IV QRS >= 120 พบว่า CRT-P และ CRT-D ลด all cause mortality และ HF hospitalization เทียบกับ placebo

- CARE-HF: HFrEF III-IV QRS >= 120  CRT-P ลด all cause mortality เพิ่ม NYHA class และ QoL เทียบกับ placebo

- MADIT-CRT: HFrEF I-II QRS >= 130 CRT-D ไม่ลด mortality แต่ ลด composite outcome ของ HF hospitalization และ mortality เทียบกับ ICD


กะปิตุง Feat. 1412 

น้องกะปิคุงเป็นคนเขียนหมด ผมแค่มาเติมให้นิดๆหน่อยๆแค่นั้น 
ไม่ได้เปิดตำราเขียน ถ้าผิดพลาดหรือจำคลาดเคลื่อนประการใด ขออภัยด้วยนะครับ 
ชื่นชมน้องเค้าเป็น fellow ที่ขยันมาก จำ trial พวกนี้ได้หมด 
อ่านแล้วก็นึกคลึ้มอยากเติมให้นิดๆหน่อยๆจริงๆ 
อยากให้ได้ไปอ่าน Full Paper ทุกอันเลยนะครับ 
อันนี้แค่สรุปคร่าวๆให้เห็นภาพรวมของยาแต่ละกลุ่ม 
มันมีรายละเอียดในนั้นอีกเยอะมาก 
เผื่อจะเป็นประโยชน์กับเพื่อนๆ น้องๆ 

อ. 1412, Thaiclinic.com

ไม่มีความคิดเห็น:

โพสต์ความคิดเห็น